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8. Halogenalkane : Nucleophile Substitutions- und Eliminerungsreaktionen

Halogenalkane sind in der organischen Synthese sehr wichtig, und werden auch in der Industrie als Lösungsmittel, im Krankenhaus als anästhetische Mittel, und zu Hause als Kühlmittel, verwendet :

8.1 Nomenklatur der Halogenalkane

Ähnlich wie man Alkane kurz mit R-H bezeichnet, werden Halogenalkane mit R-X abgekürzt, wobei X für Halogen steht. In der IUPAC-Nomenklatur gilt das Halogen als Substituent des Alkangerüsts :

Das Halogen wird wie ein Alkylsubstituent ohne Priorität behandelt.

8.2 Darstellung von Halogenalkanen

Wir haben schon einige Methoden gesehen, mit denen man Halogenalkane herstellen kann :

Elektrophile Additionen an Alkene

Durch Behandlung eines Alkohols mit HX (siehe später), z.B.:

Primäre (1^o) und sekundäre (2^o) Alkohole können auch mit SOCl₂ oder PCl₅ oder PBr₃ behandelt werden :

8.3 Nucleophile Substitution an sp³-Zentren.

Im Jahre 1896 beschrieb Paul Walden seine (damals) erstaunlichen Resultaten über Umwandlungen von Apfelsäure (malic acid) :

Wie können diese stereochemischen Resultate erklärt werden ?

In jedem Schritt wird eine Gruppe (oder Atom) durch eine neue ersetzt. Wir sprechen von einer nucleophilen Substitutionsreaktion, z.B:

Die Polarität der C-X Bindung erzeugt eine Partialladung auf dem C-Atom, wodurch dieses elektrophil wird. Die elektronenreichen Verbindungen, die mit elektrophilen Zentren reagieren, nennt man Nucleophil. Die aus der Ausgangsverbindung austretende Gruppe nennt man Abgangsgruppe. Der Ausdruck nucleophile Substitution könnte nahelegen, dass das Nucleophil die angreifende Spezies ist. In gewissem Sinne trifft diese Bezeichnung nicht exakt zu, da die Reaktivität zwischen Nucleophil und Elektrophil gegenseitig ist.

Nucleophile Substitutionsreaktionen bilden eine der wichtigsten Klassen von Reaktionen in der organischen Chemie. Wir haben schon mehrere Beispiele kennengelernt. Weil eine Vielzahl von Nucleophilen zur Verfügung steht, können zahlreiche Produkte ausgehend von Halogenalkanen hergestellt werden, z.B.

8.4 Die Mechanismen der nucleophilen Substitutionen

Nucleophile Substitutionsreaktionen an sp³-Zentren können über zwei mögliche Mechanismen ablaufen. Entweder ein konzertierter Prozess, in dem die Bindungen gleichzeitig gebildet und gebrochen werden, oder ein Prozess, bei dem die C-X (C-Abgangsgruppe) Bindung zuerst gebrochen wird. (Dieser Prozess findet schrittweise statt):

8.4.1. Die S_N2-Reaktion

In der S_N2 Reaktion findet ein konzertierter Rückseitenangriff statt, bei dem das Nucleophil und die Abgangsgruppe sich auf entgegengesetzten Seiten befinden :

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Welche Beweise gibt es für diesen Mechanismus ?

Durch kinetische Messungen lässt sich die Reaktionsordnung der Substitution genau bestimmen. Da die Abgangsgruppe direkt substituiert wird, erwarten wir nur einen Übergangszustand, und die Reaktionsgeschwindigkeit muss von der Konzentration beider Partner abhängen, weil die Chancen der Reaktanden, einander zu begegnen, mit zunehmender Konzentration eines oder beider Partner steigen.

Diese Reaktion zweiter Ordung entspricht folgender Geschwindigkeitsgleichung :

Eine Reaktion, die diesem Gesetz gehorcht, nennt man bimolekular. Tatsächlich zeigen viele nucleophile Substitutionsreaktionen ein Zeitgesetz zweiter Ordnung.

Ein Reaktionsprofil der konzertierten Substitution sieht wie folgt aus :

Beeinflusst die S_N2-Reaktion die räumliche Anordnung der Substituenten am Reaktionszentrum ?

Um diese Frage zu beantworten, müssen wir das stereochemische Schicksal eines chiralen Halogens verfolgen :

z.B. (S)-2-Brombutan und Hydroxid :

Die Reaktion verlief also unter Inversion der Stereochemie. Dies ist nur möglich mit einem Rückseitenangriff :

Andere S_N2-Reaktionen liefern uns das gleiche Ergebnis (INVERSION).

Damit können wir auch die interessanten Ergebnisse von Paul Walden (Kapitel 8.3) erklären. Deswegen wird ist ein solches sterochemisches Ergebnis (Inversion der Konfiguration während einer Substitution) auch als Walden-Inversion bezeichnet.

Die Bezeichnung S_N2 ist jetzt auch verständlich:  Substitution _Nucleophil 2. Ordnung

8.4.2 Einfluss von Nucleophil, Abgangsgruppe und sterischen Faktoren auf die S_N2-Reaktion

Nun wollen wir verschiedene Nucleophile untersuchen, und ihre relative nucleophile Stärke, ihre Nucleophilie, betrachten. Je höher die Nucleophilie, desto schneller laufen S_N2-Reaktionen ab. Die Nucleophilie hängt von einer Reihe von Faktoren ab: von der Ladung, der Basizität, dem Lösungsmittel, der Polarisierbarkeit und den Substituenten.

Von zwei Nucleophilen mit gleichen reaktiven Atomen ist dasjenige mit einer negativen Ladung das stärkere Nucleophil. Die Reaktion muss umso schneller sein, je elektronenreicher (negativer) die angreifende Spezies ist. z.B.:

Auch die Basizität von O und N (1. Reihe) scheint mit der Nucleophilie zu korrelieren : die stärkere basische Spezies ist offensichtlich auch das reaktivere Nucleophil. Wichtig ist auch, die Nucleophilie nimmt auch innerhalb einer Gruppe im Periodensystem nach unten zu (Polarisierbarkeit):

Relative Reaktionsgeschwindigkeiten verschiedener Nucleophile mit Iodmethan
Nu:^- + Me-I ----> Me-Nu + I^-

Nucleophil	Relative Geschwindigkeit	Nucleophil	Relative Geschwindigkeit
CH3OH	1	CH3SCH3	347 000
NO3-	~32	N3-	603 000
F-	500	Br-	617 000
SO42-	3 160	CH3O-	1 950 000
CH3COO-	20 000	CN-	5 010 000
Cl-	23 500	(CH3CH2)3As	7 940 000
CH3CH2SCH2CH3	219 000	I-	26 300 000
NH3	316 000	HS-	100 000 000

Die Geschwindigkeit der nucleophilen Substitution wird auch durch die Struktur der Abgangsgruppe beeinflusst. Die Abgangsgruppe in einer nucleophilen Substitution ist häufig negativ geladen. Daher lässt sich die relative Leichtigkeit, mit der sie substituiert wird, ihr Austrittsvermögen, mit ihrer Fähigkeit, eine negative Ladung zu stabilisieren, korrelieren :

Ob Halogenide gute oder schlechte Abgangsgruppen sind, sollte von ihrer Basenstärke abhängen : Je schwacher basisch X- ist (je stärker die konjugierte Säure HX) desto besser fungiert X- als Abgangsgruppe, HF ist die schwächste Säure, HI ist am stärksten. Andere gute Abgangsgruppen sind :

Die -OH Gruppe ist eine schlechte Abgangsgruppe (H₂O ist eine schwächere Säure). Deswegen gehen einfache Alkohole nucleophilen Substitutionsreaktionen nicht ein. Aber die OH Gruppe wird durch die Überführung in ein Sulfonat zu einer guten Abgangsgruppe :

Noch einfacher lässt sich das durch Protonierung erreichen. Durch Protonierung des freien Elektronenpaares des Sauerstoffatoms erhält man ein Oxonium-Ion (H₃O⁺ ist eine gute Säure). Aus der schlechten Abgangsgruppe OH wird eine gute Abgangsgruppe, nämlich Wasser :

Aus diesem Grund erhält man durch Umsetzung verschiedener Alkohole mit konzentrierten Halogenwasserstoffsäuren die entsprechenden Halogenalkane in guten Ausbeuten. Genauso kann die RO-Gruppe in Ethern ROR (Kapitel 9.8) durch sehr starke Säuren protoniert werden und so eine gute Abgangsgruppe bilden.

Sterisch gehinderte Halogenalkane reagieren nur sehr langsam :

Den Grund dafür findet man, wenn man betrachtet, wie sich das Nucleophil dem Elektrophil nähert :

			Angriff ist sterisch blockiert!

Die sukzessive Einführung von Alkylgruppen hat also einen kumulativen Effekt auf die sterische Hinderung der Substitution. Es gilt also die folgende Reaktivitätsreihe :

Auch ein 1-Halogen-2,2-dimethylpropan ist für einen Rückseitenangriff fast völlig unzugänglich. Die Struktur des Alkylteils von Halogenalkanen kann also einen ausgeprägten Effekt auf den nucleophilen Angriff haben.

8.4.3 Die S_N1-Reaktion

Nucleophile Substitutionsreaktionen an sp³-Zentren können auch nach einem alternativen Mechanismus ablaufen. In der S_N1 Reaktion findet die Reaktion schrittweise statt. Ein typisches Beispiel wäre eine Reaktion eines tertiären Alkohols in wässriger oder alkoholischer Lösung in Gegenwart einer starken Säure, oder die Reaktion eines tertiären-Halogenalkans in wässriger oder alkoholischer (stark polar) Lösung:

Reaktivitätsreihe :

Mechanismus :

Die Änderung der Energie während dieses Reaktionsverlaufs kann in einem Energieprofil-Diagramm dargestellt werden :

Eine solche Reaktion nennt man eine unimolekulare nucleophile Substitution, abgekürzt S_N1. Dass heisst, kinetische Untersuchungen der Reaktion von 2-Brom-2-methylpropan mit Wasser ergeben, dass die Geschwindigkeit der Substitution nur von der Konzentration des eingesetzten Eddukt abhängt :

 Geschwindigkeit = k [ R-X ]

Die beobachtete Kinetik erster Ordung lässt auf einen unimolekularen Mechanismus schliessen, bei dem nur das Halogenalkan am geschwindigkeitsbestimmenden Schritt teilnimmt.

Ein Carbenium-Ion ist planar und daher achir al. Setzt man ein optisch aktives tertiäres Halogenalkan ein, sollte man racemische S_N1-Produkte erhalten, da das Nucleophil das Carbenium-Ion von beiden Seiten angreifen kann :

8.4.4 Der Einfluss der Substratstruktur, der Stärke des Nucleophils, der Abgangsgruppe und des Lösungsmittels auf die S_N1 Reaktion.

Wir haben schon gesehen (Kapitel 4.2), dass die Stabilität von Carbenium-Ionen in der Reihe 1^o < 2^o < 3^o zunimmt, d.h. die Stabilität von Carbenium-Ionen nimmt mit zunehmender Alkylsubstitution zu :

Es ist deshalb zu erwarten, dass bei Substitutionsreaktionen der Grad der Substitution des reaktiven Kohlenstoffatoms im wesentlichen bestimmt, ob Halogenalkane (und ähnliche Derivate) mit Nucleophilen bevorzugt nach S_N1 oder nach S_N2 reagieren :

Aus diesem Grund werden 3^o-Halogenalkane nach dem S_N1-Mechanismus umgesetzt, 1^o Halogenalkane nach S_N2.

Die besondere Stabilität der 3^o Carbenium-Ionen ist der Grund dafür, dass 3^o Halogenalkane (und ähnliche Derivate) nach S_N1 reagieren : bei ihnen erfolgt die Dissoziation in Ionen relativ leicht.

Wir haben schon gesehen, dass 2^o Halogenalkane und andere 2^o Alkylderivate S_N2 Reaktionen eingehen. Können 2^o-Verbindungen aufgrund der erhöhten Stabiltiät der entsprechenden Carbenium-Ionen (verglichen mit Methyl- oder 1^o-Derivaten) S_N1-Reaktionen eingehen ? Unter gewissen Bedingungen : ja.

Zum Beispiel :

Die heterolytische Spaltung einer C-X Bindung im geschwindigkeitsbestimmenden Schritt (GBS) der S_N1 Reaktion verläuft über einen stark polaren Übergangszustand. Aufgrund des stark polaren Übergangszustandes wird die S_N1-Reaktion mit zunehmender Polarität des Lösungsmittels schneller.

Die S_N2 Reaktion wird mit zunehmender Nucleophilie der angreifenden Spezies beschleunigt. Am GBS einer S_N1 Reaktion ist das Nucleophil jedoch nicht beteiligt, demnach sollte es auf die Reaktionsgeschwindigkeit keinen Einfluss haben. Es kann aber die Produktverteilung wesentlich bestimmen.

Da die Abgangsgruppe im GBS das Molekül verlässt, übt das Austrittsvermögen einen grossen Einfluss auf die Reaktionsgeschwindigkeit aus. Deshalb werden 3^o Iodalkane rascher hydrolysiert als 3^o Bromalkane, diese wiederum schneller als 3^o Chloralkane.

Halogen-Atomen an sp²-Zentren sind gegenüber S_N1- und S_N2- Reaktionen völlig unreaktiv. Dass heisst, nucleophile Substitutionsreaktionen mit Vinyl- und Aryl-Halogen werden normalerweise nicht beobachtet.

8.5 Eliminierungsreaktionen

Neben Substitutionsreaktionen können Halogenalkane noch auf eine weitere Art mit Nucleophilen reagieren, weil oftmals gute Nucleophile auch gute Basen sind: sie können Eliminierungen eingehen :

Eliminierungsreaktionen sind sehr nützlich für die Darstellung von Alkenen. Halogenalkane können also Substitutions- und Eliminierungs-Reaktionen eingehen. Welche bevorzugt ist, ist oftmals eine Frage der Reaktionsbedingungen. Aus mechanistischer Sicht sind Substitutions- und Eliminierungs-Reaktionen ähnlich. Nochmals, es gibt zwei Mechanismen für Eliminierungsreaktionen, die oftmals vorkommen:

8.5.1 Bimolekulare Eliminierung : E2

Bei der E2-Reaktion findet eine konzertierte anti-Eliminierung von HX statt.

Mechanismus:

Der Beweis für diesen Mechanismus kommt aus kinetischen und stereochemischen Untersuchungen.

z.B.:

  Geschwindigkeit = k [RX] [Base] 

Kinetische Untersuchungen der E2-Reaktion legen einen bimolekularen Übergangszustand nahe. Er ist auch dadurch gekennzeichnet, dass ein Proton bevorzugt in anti-Stellung zum austretenden Halogenid abgegeben wird, und dass folgende Vorgänge gleichzeitig ablaufen : Bindungsbildung zwischen Base und Proton ; Rehybridisierung von sp³ zu sp² und Ausbildung der Doppelbindung durch die entstehenden p-Orbitale ; Lösen der Bindung zwischen dem Kohlenstoffatom und der Abgangsgruppe.

Wie können wir nachweisen, dass das zur Abgangsgruppe anti-ständige Proton bevorzugt an die Base abgegeben wird ? Diese Erkentnisse können durch stereochemische Untersuchungen gewonnen werden, z.B. schauen wir zuerst nochmals diese anti-Elinimierung an :

anti-periplanare Geometrie :

Die sp³-sigma-Orbitale im Ausgangsmaterial müssen überlappen und p-Orbitale werden. Die Überlappung muss schon im Übergangszustand beginnen, und das kann nur stattfinden, wenn die Orbitale in einer Ebene (oder periplanar) zueinander stehen .

Diese Überlegungen haben wichtige stereochemische Konsequenzen, wenn wir von gewissen chiralen Molekülen ausgehen, weil sie die Konfiguration des Alkens (E oder Z-Alken) bestimmen, z.B.:

Welche Konfiguration (E- oder Z-) ist für das Alken, welches durch eine E2-Eliminierung an (1S,2S)-1,2-Dibrom-1,2-diphenylethan entsteht, zu erwarten ?

Zuerst müssen wir dieses Molekül zeichnen, so dass die H- und Br-Gruppen, die in der Eliminierung verloren gehen, anti-periplanar zu einander stehen :

Das Produkt ist (Z)-1-Brom-1,2-Diphenylethylen.

8.5.2 Unimolekulare Eliminierung : E1

Auch die Eliminierung kann, wie die nucleophile Substitution, als unimolekulare oder bimolekulare Reaktion, E1 bzw. E2, ablaufen.

Die E1-Reaktion verläuft - genau wie bei der S_N1 Reaktion - über ein Carbenium-Ion als Zwischenprodukt. Anstatt dass das Carbeniumion sich mit einem Nucleophil verbindet, spaltet es ein Proton ab und ergibt damit ein Alken :

z.B. ausgehend von einem tert-Alkylbromid :

Dieser Prozess heisst E1, weil er einer unimolekularen Kinetik folgt:

  Geschwindigkeit = k [ R-Br]  

(Base ist im GBS nicht involviert)

8.5.3 E1 und E2-Reaktionen : Konkurrenz ?

Die gleichen Faktoren, die eine S_N1-gegenüber einer S_N2-Reaktion begünstigen, fördern auch E1- gegenüber E2-Eliminierungen, d.h. tert-Alkylgruppen im Ausgangsmaterial, denn sie stabilisieren das Carbokation-Zwischenprodukt, und ein gutes Ionen-solvatisierendes Lösungsmittel (polares Lösungsmittel), z.B.:

Schwach basische Reagentien (Wasser, Alkohol) bewirken gewöhnlich einen Ablauf der Eliminierung nach E1, wenn es über Carbeniumionen ablaufen kann (d.h. bei tert-Zentren).

Starke Basen wie OH^- oder RO^- jedoch führen sowohl mit tert-Halogenalkanen als auch mit 1^o oder 2^o-Halogenalkanen zu einer E2-Eliminierung.

8.5.4 S_N1 und E1 Prozesse treten als konkurrierende Reaktionen auf

Die ersten Schritte der S_N1 und E1 Prozessen sind identisch. Wenn ein Carbeniumion enstanden ist, können zwei konkurrierende Prozesse eintreten. Entweder der nucleophile Angriff auf den positiv geladenen Kohlenstoff, oder der Verlust eines Protons, wobei ein Alken entsteht. Tatsächlich werden oftmals Produkte von beiden Prozessen beobachtet, z.B.:

tert-Butylbromid ist in Methanol instabil, weil Br^- leicht abgespalten werden kann, wobei ein relativ stabiles 3^o-Carbokation entsteht. Das Kation reagiert aber rasch weiter, entweder unter Verlust eines Protons oder durch Angriff des Lösungsmittels als Nucleophil.

Noch ein Beispiel :

Oftmals findet bei erhöhter Temperatur eine Eliminierung rascher statt.

8.6 Biologische Substitutionsreaktionen

Gewisse Reaktionen in biologischen Systemen sind auch nucleophile Substitutionsreaktionen an sp³ Zentren. Eines der am häufigsten vorkommenden Beispiele ist die Methylierung - Die Überführung einer Methylgruppe von einem Elektrophile an ein Nucleophil. Im Labor würde man für diesen Zweck Methyljodid verwenden. In der Natur wird oftmals S-Adenosylmethionin (SAM) gebraucht :

Der Schwefel des S-Adenosylmethionins hat eine positive Ladung, und ist deswegen eine gute Abgangsgruppe in einer S_N2 Reaktion. Zum Beispiel wird im Gehirn Adrenalin von Noradrenalin aufgebaut, wobei eine Methylgruppe in einer S_N2 Reaktion von SAM auf Noradrenalin (enzymkatalysiert) übertragen wird :

Ein zweites Beispiel wäre eine der vielen Methyltransferasen, die Basen in DNA methylieren, um dadurch Restriktionsschnittstellen zu modifizieren :

8.7 Grignard Verbindungen

In diesem Abschnitt erfahren wir, wie man ein Reagenz mit einem nucleophilen Kohlenstoffatom (R^-) durch eine neue Klasse von Verbindungen, den organometallischen Reagenzien, Beschreiben kann. Diese Reagenzien enthalten ein Metallatom, meist Lithium oder Magnesium, gebunden an ein Kohlenstoffatom eines organischen Moleküls. Sie zeichnen sich durch starke Basizität und Nucleophilie aus und spielen in organischen Synthesen eine überaus wichtige Rolle.

Organomagnesium-Verbindungen, RMgX, nennt man nach ihrem Entdecker V. Grignard auch Grignard-Verbindungen. Die C-Metall-Bindung ist zwar kovalent, jedoch durch das elektropositive Metall stark polarisiert:

Grignard Verbindungen entstehen durch eine Reaktion zwischen Magnesium-Metall und einem Halogenalkan, suspendiert in einem inerten aprotischen Lösungsmittel (nicht protonisch) wie Diethylether oder Tetrahydrofuran (THF), z.B.:

Das chemische Verhalten solcher Verbindungen entspricht dem eines negativ geladenen Kohlenstoffatoms, eines Carbanions. Solche Verbindungen besitzen starke nucleophile und basische Eigenschaften und reagieren deshalb rasch mit Elektrophilen, z.B.:

1) Sie reagieren kräftig mit Säuren wie HCl, H₂O oder ROH (Alkoholen) unter Bilding von Alkanen und MgOHX :

Sie müssen deswegen unter Feuchtigkeitsausschluss in einem nicht protonischen Lösungsmittel hergestellt werden (z.B. ein Ether !).

2) Aber viel nützlicher ist die Ausnützung der Nucleophilie der an das Metall gebundenen Alkylgruppe zur Darstellung von Alkoholen durch die Umsetzung von Grignard-Reagenzien mit Carbonylverbindungen oder durch die nucleophile Ringöffnung gespannter cyclischer Ether (Epoxide). Diese Themen werden wir in den nächsten Kapiteln behandeln.

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